ОБЗОР 2020 ГОДА И С НОВЫМ 2021 ГОДОМ!
Перевод статьи:
2020 IN REVIEW, AND HAPPY NEW YEAR 2021!Автор:
Greg Bowman
Краткое резюме: В 2020 году
Folding@home был похож на гражданский флот в фильме "Звёздные войны: Скайуокер. Восход". Все собрались вместе, чтобы столкнуться с общим врагом, в данном случае с вирусом
SARS-CoV-2, ответственным за пандемию
COVID-19. Мы безмерно благодарны всем, кто присоединился к борьбе, помогая нам находить новых кандидатов в противовирусные препараты которые сейчас проходят испытания на животных, и опубликовать на данный момент четыре статьи:
1)
Моделирование SARS-CoV-2 позволяет расширить масштаб захвата шипов и обнаружить криптические карманы по всему протеому.
2)
Механизм активации SARS-CoV-2 Nsp16 и загадочный карман с противовирусным потенциалом пан-коронавируса.
3)
Белок нуклеокапсида SARS-CoV-2 является динамическим, неупорядоченным и разделяется на фазы вместе с РНК.
4)
COVID Moonshot: научное открытие основных ингибиторов протеазы SARS-CoV-2 путем сочетания краудсорсинга, высокопроизводительных экспериментов, компьютерного моделирования и машинного обученияМы с нетерпением ждем продолжения работы с вами и желаем вам счастливого нового года!
Folding@home напоминает гражданский флот в фильме "Звёздные войны: Скайуокер. Восход" многочисленный и весьма разнородный набор компьютеров - от суперкомпьютеров до домашних ПК - вместе обеспечивает беспрецедентную огневую мощь. Прошедший год, безусловно, был насыщенным событиями для всех, и для Folding@home в частности.
Год начался с интересных событий по ряду направлений. В то время в
Folding@home участвовало около 30 тысяч устройств. Вместе мы добились большого прогресса в понимании того,
как небольшие изменения белков, называемых миозиновыми моторами, изменяют их функцию. Небольшие изменения в этих "двигателях" являются одной из наиболее частых причин наследственных заболеваний, поэтому эта первая работа является важным шагом на пути к возможности предсказать, может ли недавно обнаруженный вариант миозина вызвать заболевание или нет. Мы также открыли
новые возможности для борьбы с вирусом Эбола и помогли
перепрофилировать существующий препарат для борьбы с вирусом SFTS.
Потом наш мир перевернулся с ног на голову из-за пандемии
COVID-19. В ответ мы быстро сосредоточили все наше внимание на вирусе
SARS-CoV-2, который вызывает болезнь
COVID-19.
Общественный отклик на объявление о наших первых симуляциях был огромным, и
Folding@home быстро превратился в самый мощный компьютер в мире. В течение двух недель к проекту присоединилось более 400 000 новых устройств, и с этого момента мы продолжили быстро расти. На пике нашего развития более 280 тыс. GPU и 4,8 млн ядер CPU помогали имитировать как можно больше белков вируса
SARS-CoV-2, ища новые возможности для борьбы с вирусом и новые лекарства, чтобы воспользоваться этими возможностями.
По очень консервативной оценке суммарной вычислительной мощности всех этих машин,
Folding@home стал первым экзафлопным компьютером, имея более чем в 5 раз большую производительность, чем самый быстрый суперкомпьютер в мире на тот момент (суперкомпьютер Summit, который имеет производительность 200 петафлопс). Используя эту вычислительную мощность, мы генерировали данные моделирования за 0,1 секунды. Это более чем в 100 000 раз больше данных, чем в обычной работе по моделированию. Внутренне мы шутили, что, возможно, мы сгенерировали больше симуляционных данных, чем было произведено в истории науки, но шутка может быть на самом деле правдой!
Краткое описание вычислительной мощности Folding@home
А) Рост числа
Folding@home (
F@H) в ответ на
COVID-19. Общее количество пользователей показано
синим цветом, а случаи
COVID-19 -
оранжевым.
Б) Глобальное распространение пользователей
Folding@home. Каждая
желтая точка представляет собой уникальный IP-адрес, используемый для
Folding@home.
C) Скорость обработки данных
Folding@home и следующих 10 самых быстрых суперкомпьютеров в exaFLOPS.
Один из наших основных фокусов внимания был на шипе, который является одной из основных мишеней как для вакцин, так и для лекарств. Шип находится на поверхности вируса, где он ждет, чтобы закрепиться на клетке-хозяине и инициировать инфекцию. Из-за своей доступности и решающей роли в цикле репликации вируса, шип был в центре внимания усилий по разработке вакцины и главной мишенью для лекарств и антител. Он также привлек наше внимание, потому что он должен претерпеть значительные структурные изменения, чтобы выполнять свои функции, но было невозможно непосредственно наблюдать эти движения. По крайней мере, пока наши симуляции не захватили их!
Этот удивительный вычислительный подвиг выявил новые способы поражения шипа, объяснил "загадочные" узлы связывания антител, которые ранее были недоступны в имевшихся экспериментальных снимках шипа, и пролил свет на то, как изменение шипа меняет патогенность вируса. Теперь мы продолжаем эту работу, чтобы понять, чем новые версии шипа отличаются от исходного вируса
SARS-CoV-2 и как мы можем атаковать их.
Открытие устья Демогоргона
COVID-19 (также известного как шип), запечатленное в ходе моделирования. Три цвета - это три белка, которые образуют шип. Каждый состоит из линейной цепочки химических веществ, называемых аминокислотами. Ленты очерчивают каждую цепочку. Прозрачная поверхность - это поверхность Демогоргона
COVID-19. Три белка, составляющие Демогоргон должны распространяться врозь, чтобы выявить узел связывания
ACE2, который инициирует инфекцию, присоединяясь к белку
ACE2 на поверхности клеток человека. В этом фильме запечатлена часть начального движения.
Мы также провели поиск в протеоме
SARS-CoV-2 на предмет "загадочных" карманов, которые могут предоставить новые возможности для разработки лекарств. Часто снимки белков, полученные в результате экспериментов, раскрывают лишь ограниченные возможности для создания лекарств. Во многих случаях мы обнаружили, что наблюдение за динамикой этих белков выявляет спонтанное образование карманов, которые отсутствовали в экспериментальных структурах, которые мы называем криптическими карманами. На данный момент
мы нашли более 50 таких загадочных карманов в белках от вируса
SARS-CoV-2. Карман в одном белке под названием
Nsp16 особенно привлекателен для разработки лекарств, поскольку мы обнаружили, что он также присутствует в вирусах
SARS-1 и
MERS,
поэтому лекарство, нацеленное на этот карман, может работать против всех коронавирусов, связанных с вирусом SARS-CoV-2.
Белок
Nsp16 вируса
SARS-CoV-2 играет важную роль в способности вируса уклоняться от иммунного ответа. Моделирование
Folding@home выявило загадочный карман (
оранжевый), который отсутствует в существующих кристаллических структурах белка. Открытие скрытого кармана закрывает
SAM-связывающий карман (
SAM - это молекула, необходимая для функционирования
Nsp16, показана
розовыми полосками). Поскольку открытие кармана
SAM-связывания необходимо для нормальной работы
Nsp16, препарат, который нацелен на скрытый карман и закрывает карман
SAM-связывания может отключить
Nsp16. Мы также обнаружили, что белки
Nsp16 из вирусов
SARS-CoV-1 и
MERS имеют один и тот же скрытый карман, в то время как этот карман отсутствует в человеческих белках, выполняющих аналогичную функцию. Следовательно, лекарство, нацеленное на этот загадочный карман, может быть полезно против многих / всех коронавирусов с минимальными побочными эффектами.
В третьем крупном проекте мы объединили усилия с
COVID Moonshot для разработки не имеющего патента противовирусного препарата, нацеленного на вирусный белок, называемый основной протеазой. Это сотрудничество объединяет различные группы вычислительных и экспериментальных исследователей со всего мира. На данный момент мы обнаружили несколько основных соединений, которые показали эффективность в экспериментальных тестах, и в настоящее время в рамках проекта проводятся первые тесты на моделях животных. Вы можете прочитать больше
здесь.
В этом фильме показаны лучшие пристыкованные соединения из первоначальной партии соединений COVID Moonshot.
Вы можете узнать больше о нашей работе с
COVID-19 здесьВ дополнение ко всем научным достижениям, мы приветствовали ряд новых членов консорциума
Folding@home. Дивакар Шукла (Иллинойсский университет в Урбане-Шампейне) и Ши Хуан (Гонконгский университет науки и технологии), оба являются выпускниками лаборатории Pande, снова присоединились к проекту
Folding@home. Люси Делемотт (Королевский технологический институт) и Эрик Линдал (Стокгольмский университет) присоединились к нашему сообществу. И мы приветствовали Эмму Мэттис в качестве менеджера программы.
Мы также благодарны многим новым друзьям, которые поддержали наши усилия. Спасибо
Avast,
AWS,
Cisco,
Linus Tech Tips,
Microsoft Azure,
Oracle и
VMware за помощь в масштабировании серверной инфраструктуры
Folding@home, чтобы не отставать от огромного роста, который мы наблюдали за такое короткое время. Благодарим
Microsoft AI for Health за помощь в использовании
Azure для моделирования адаптивной выборки и
UKRI за предоставление вычислительных ресурсов для распараллеливания анализа данных.
Благодарим
Pure Storage за предоставление системы
FlashBlade для хранения наших больших объемов данных,
Seagate и
Micron за дополнительные хранилища и
MolSSI за помощь в организации общедоступных объемов данных. Спасибо
AMD,
ARM и
Neocortix и
Intel за помощь в улучшении производительности
Folding@home на их оборудовании. Спасибо всем этим компаниям за помощь в распространении информации о
Folding@home, а также
A16Z,
Best Buy,
CCP,
CoreWeave,
Daimler Truck AG,
Dell,
GitHub,
HP,
La Liga,
Media Monks,
Microcenter,
NVIDIA и
Telefonica. Спасибо
CERN и сообществу физиков элементарных частиц за помощь в управлении данными и
DataDog за услуги мониторинга серверов. Мы также чрезвычайно благодарны
NSF и
NIH за финансирование.
Оглядываясь на прошедший 2020 год мы рады видеть, что одной из светлых его сторон было своего рода воссоединение семьи, когда люди стремились с помощью
Folding@home помочь в нашей работе с
COVID-19. Многие люди участвовали в проекте
Folding@home на протяжении последних 20 лет, и многие удвоили свои усилия, чтобы помочь проекту, так как мы коллективно стремились как можно быстрее продвинуться вперед в работе над
SARS-CoV-2. Спасибо всем вам!
Наконец, мы чрезвычайно благодарны всем, кто внес свой вклад в
Folding@home! Без Вас мы бы не смогли достичь столь многого.
Мы с нетерпением ждем продолжения работы с вами и желаем вам счастливого нового года!