[ANN] [FLDC] FoldingCoin - майнинг во благо медицины!

[Daltonik]

ОБЗОР 2020 ГОДА И С НОВЫМ 2021 ГОДОМ!

Перевод статьи: 2020 IN REVIEW, AND HAPPY NEW YEAR 2021!
Автор:Greg Bowman


Краткое резюме: В 2020 году Folding@home был похож на гражданский флот в фильме "Звёздные войны: Скайуокер. Восход". Все собрались вместе, чтобы столкнуться с общим врагом, в данном случае с вирусом SARS-CoV-2, ответственным за пандемию COVID-19. Мы безмерно благодарны всем, кто присоединился к борьбе, помогая нам находить новых кандидатов в противовирусные препараты которые сейчас проходят испытания на животных, и опубликовать на данный момент четыре статьи:

1) Моделирование SARS-CoV-2 позволяет расширить масштаб захвата шипов и обнаружить криптические карманы по всему протеому.
2) Механизм активации SARS-CoV-2 Nsp16 и загадочный карман с противовирусным потенциалом пан-коронавируса.
3) Белок нуклеокапсида SARS-CoV-2 является динамическим, неупорядоченным и разделяется на фазы вместе с РНК.
4) COVID Moonshot: научное открытие основных ингибиторов протеазы SARS-CoV-2 путем сочетания краудсорсинга, высокопроизводительных экспериментов, компьютерного моделирования и машинного обучения

Мы с нетерпением ждем продолжения работы с вами и желаем вам счастливого нового года!

Folding@home напоминает гражданский флот в фильме "Звёздные войны: Скайуокер. Восход" многочисленный и весьма разнородный набор компьютеров - от суперкомпьютеров до домашних ПК - вместе обеспечивает беспрецедентную огневую мощь. Прошедший год, безусловно, был насыщенным событиями для всех, и для Folding@home в частности.

Год начался с интересных событий по ряду направлений. В то время в Folding@home участвовало около 30 тысяч устройств. Вместе мы добились большого прогресса в понимании того, как небольшие изменения белков, называемых миозиновыми моторами, изменяют их функцию. Небольшие изменения в этих "двигателях" являются одной из наиболее частых причин наследственных заболеваний, поэтому эта первая работа является важным шагом на пути к возможности предсказать, может ли недавно обнаруженный вариант миозина вызвать заболевание или нет. Мы также открыли новые возможности для борьбы с вирусом Эбола и помогли перепрофилировать существующий препарат для борьбы с вирусом SFTS.

Потом наш мир перевернулся с ног на голову из-за пандемии COVID-19. В ответ мы быстро сосредоточили все наше внимание на вирусе SARS-CoV-2, который вызывает болезнь COVID-19.  

Общественный отклик на объявление о наших первых симуляциях был огромным, и Folding@home быстро превратился в самый мощный компьютер в мире.  В течение двух недель к проекту присоединилось более 400 000 новых устройств, и с этого момента мы продолжили быстро расти. На пике нашего развития более 280 тыс. GPU и 4,8 млн ядер CPU помогали имитировать как можно больше белков вируса SARS-CoV-2, ища новые возможности для борьбы с вирусом и новые лекарства, чтобы воспользоваться этими возможностями.

По очень консервативной оценке суммарной вычислительной мощности всех этих машин, Folding@home стал первым экзафлопным компьютером, имея более чем в 5 раз большую производительность, чем самый быстрый суперкомпьютер в мире на тот момент (суперкомпьютер Summit, который имеет производительность 200 петафлопс). Используя эту вычислительную мощность, мы генерировали данные моделирования за 0,1 секунды. Это более чем в 100 000 раз больше данных, чем в обычной работе по моделированию. Внутренне мы шутили, что, возможно, мы сгенерировали больше симуляционных данных, чем было произведено в истории науки, но шутка может быть на самом деле правдой!

Краткое описание вычислительной мощности Folding@home

А) Рост числа Folding@home (F@H) в ответ на COVID-19. Общее количество пользователей показано синим цветом, а случаи COVID-19 - оранжевым.  
Б) Глобальное распространение пользователей Folding@home. Каждая желтая точка представляет собой уникальный IP-адрес, используемый для Folding@home.  
C) Скорость обработки данных Folding@home и следующих 10 самых быстрых суперкомпьютеров в exaFLOPS.

Один из наших основных фокусов внимания был на шипе, который является одной из основных мишеней как для вакцин, так и для лекарств. Шип находится на поверхности вируса, где он ждет, чтобы закрепиться на клетке-хозяине и инициировать инфекцию. Из-за своей доступности и решающей роли в цикле репликации вируса, шип был в центре внимания усилий по разработке вакцины и главной мишенью для лекарств и антител. Он также привлек наше внимание, потому что он должен претерпеть значительные структурные изменения, чтобы выполнять свои функции, но было невозможно непосредственно наблюдать эти движения. По крайней мере, пока наши симуляции не захватили их!

Этот удивительный вычислительный подвиг выявил новые способы поражения шипа, объяснил "загадочные" узлы связывания антител, которые ранее были недоступны в имевшихся экспериментальных снимках шипа, и пролил свет на то, как изменение шипа меняет патогенность вируса. Теперь мы продолжаем эту работу, чтобы понять, чем новые версии шипа отличаются от исходного вируса SARS-CoV-2 и как мы можем атаковать их.

Открытие устья Демогоргона COVID-19 (также известного как шип), запечатленное в ходе моделирования. Три цвета - это три белка, которые образуют шип. Каждый состоит из линейной цепочки химических веществ, называемых аминокислотами. Ленты очерчивают каждую цепочку. Прозрачная поверхность - это поверхность Демогоргона COVID-19. Три белка, составляющие Демогоргон должны распространяться врозь, чтобы выявить узел связывания ACE2, который инициирует инфекцию, присоединяясь к белку ACE2 на поверхности клеток человека. В этом фильме запечатлена часть начального движения.

Мы также провели поиск в протеоме SARS-CoV-2 на предмет "загадочных" карманов, которые могут предоставить новые возможности для разработки лекарств. Часто снимки белков, полученные в результате экспериментов, раскрывают лишь ограниченные возможности для создания лекарств. Во многих случаях мы обнаружили, что наблюдение за динамикой этих белков выявляет спонтанное образование карманов, которые отсутствовали в экспериментальных структурах, которые мы называем криптическими карманами. На данный момент мы нашли более 50 таких загадочных карманов в белках от вируса SARS-CoV-2. Карман в одном белке под названием Nsp16 особенно привлекателен для разработки лекарств, поскольку мы обнаружили, что он также присутствует в вирусах SARS-1 и MERS, поэтому лекарство, нацеленное на этот карман, может работать против всех коронавирусов, связанных с вирусом SARS-CoV-2.

Белок Nsp16 вируса SARS-CoV-2 играет важную роль в способности вируса уклоняться от иммунного ответа. Моделирование Folding@home выявило загадочный карман (оранжевый), который отсутствует в существующих кристаллических структурах белка. Открытие скрытого кармана закрывает SAM-связывающий карман (SAM - это молекула, необходимая для функционирования Nsp16, показана розовыми полосками). Поскольку открытие кармана SAM-связывания необходимо для нормальной работы Nsp16, препарат, который нацелен на скрытый карман и закрывает карман SAM-связывания может отключить Nsp16. Мы также обнаружили, что белки Nsp16 из вирусов SARS-CoV-1 и MERS имеют один и тот же скрытый карман, в то время как этот карман отсутствует в человеческих белках, выполняющих аналогичную функцию. Следовательно, лекарство, нацеленное на этот загадочный карман, может быть полезно против многих / всех коронавирусов с минимальными побочными эффектами.

В третьем крупном проекте мы объединили усилия с COVID Moonshot для разработки не имеющего патента противовирусного препарата, нацеленного на вирусный белок, называемый основной протеазой.  Это сотрудничество объединяет различные группы вычислительных и экспериментальных исследователей со всего мира.  На данный момент мы обнаружили несколько основных соединений, которые показали эффективность в экспериментальных тестах, и в настоящее время в рамках проекта проводятся первые тесты на моделях животных.  Вы можете прочитать больше здесь.

В этом фильме показаны лучшие пристыкованные соединения из первоначальной партии соединений COVID Moonshot.

Вы можете узнать больше о нашей работе с COVID-19 здесь

В дополнение ко всем научным достижениям, мы приветствовали ряд новых членов консорциума Folding@home. Дивакар Шукла (Иллинойсский университет в Урбане-Шампейне) и Ши Хуан (Гонконгский университет науки и технологии), оба являются выпускниками лаборатории Pande, снова присоединились к проекту Folding@home. Люси Делемотт (Королевский технологический институт) и Эрик Линдал (Стокгольмский университет) присоединились к нашему сообществу. И мы приветствовали Эмму Мэттис в качестве менеджера программы.

Мы также благодарны многим новым друзьям, которые поддержали наши усилия. Спасибо Avast, AWS, Cisco, Linus Tech Tips, Microsoft Azure, Oracle и VMware за помощь в масштабировании серверной инфраструктуры Folding@home, чтобы не отставать от огромного роста, который мы наблюдали за такое короткое время. Благодарим Microsoft AI for Health за помощь в использовании Azure для моделирования адаптивной выборки и UKRI за предоставление вычислительных ресурсов для распараллеливания анализа данных.

Благодарим Pure Storage за предоставление системы FlashBlade для хранения наших больших объемов данных, Seagate и Micron за дополнительные хранилища и MolSSI за помощь в организации общедоступных объемов данных.  Спасибо AMD, ARM и Neocortix и Intel за помощь в улучшении производительности Folding@home на их оборудовании. Спасибо всем этим компаниям за помощь в распространении информации о Folding@home, а также A16Z, Best Buy, CCP, CoreWeave, Daimler Truck AG, Dell, GitHub, HP, La Liga, Media Monks, Microcenter, NVIDIA и  Telefonica. Спасибо CERN и сообществу физиков элементарных частиц за помощь в управлении данными и DataDog за услуги мониторинга серверов.  Мы также чрезвычайно благодарны NSF и NIH за финансирование.

Оглядываясь на прошедший 2020 год мы рады видеть, что одной из светлых его сторон было своего рода воссоединение семьи, когда люди стремились с помощью Folding@home помочь в нашей работе с COVID-19. Многие люди участвовали в проекте Folding@home на протяжении последних 20 лет, и многие удвоили свои усилия, чтобы помочь проекту, так как мы коллективно стремились как можно быстрее продвинуться вперед в работе над SARS-CoV-2. Спасибо всем вам!

Наконец, мы чрезвычайно благодарны всем, кто внес свой вклад в Folding@home! Без Вас мы бы не смогли достичь столь многого.

Мы с нетерпением ждем продолжения работы с вами и желаем вам счастливого нового года!

facebook | linkedin | twitter | Link | pinterest

[FP91G]

https://foldingathome.org/2020/12/08/protein-folding-and-related-problems-remain-unsolved-despite-alphafolds-advance/
PROTEIN FOLDING AND RELATED PROBLEMS REMAIN UNSOLVED DESPITE ALPHAFOLD’S ADVANCE

СВОРАЧИВАНИЕ БЕЛКОВ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ ПРОБЛЕМЫ ОСТАЮТСЯ НЕРЕШЕННЫМИ, НЕСМОТРЯ НА УСПЕХИ ALPHAFOLD


Изображение адаптировано из визуализации SARS-CoV-2, изначально созданной Nvidia с использованием наборов данных Folding@home.
TL; DR: AlphaFold от DeepMind знаменует собой огромный шаг вперед в нашей способности предсказывать доминирующую структуру белка. Как белки попадают туда, и многие другие проблемы, связанные со сворачиванием белков, остаются нерешенными. Синергия между AlphaFold и Folding@home может способствовать большему прогрессу.

DeepMind недавно заявила, что они решили проблему сворачивания белков с помощью своего алгоритма AlphaFold. Они добились огромного прогресса, но решение проблемы сворачивания белка немного похоже на спасение мира. Многие пытались, некоторые сделали большие шаги вперед. Тем не менее, сворачивание белков останется не  решенным, как и мир остается не спасенным.

Итак, белки - это молекулярные механизмы, которые отвечают за многие активные процессы, которые мы связываем с жизнью, от сокращения мышц до восприятия света и переваривания пищи. Белок состоит из цепочки химических веществ, называемых аминокислотами, и многие из них «складываются» в определенную трехмерную структуру, которая позволяет им выполнять свою функцию.

Сворачивание белков - огромная проблема состоящая из множества частей. Одна из важных составляющих - это проблема предсказания структуры: предсказание доминирующей структуры белка по его последовательности (список частей, если хотите). Другой аспект - проблема механизма сворачивания: как белок попадает в эту сложенную структуру? Есть также множество связанных проблем, например, какие движущиеся части имеют свернутые белки? Как эта динамика позволяет белкам передавать информацию и вещества? Как мы можем разработать лекарства, чтобы выключить (или включить) белки? Как мы можем создать белки для выполнения новых функций?

Многие люди утверждали, что они решают проблему сворачивания белков. Один из моих коллег однажды красиво рассказал об открытии, которое они сделали. После выступления другой коллега пошутил: «Поздравляю, вы решили проблему сворачивания белка! Но тебе еще предстоит пройти долгий путь (указывая на еще одного коллегу), этот парень решил ее как минимум три раза».

Алгоритм DeepMind AlphaFold сделал шаг вперед в решении проблемы предсказания структуры белка. Я не буду вдаваться в технические подробности, а просто поздравлю команду с большим достижением.

При этом AlphaFold не объясняет, как белки сворачиваются, что является еще одной важной частью проблемы сворачивания белков. Это также не решает множество других проблем, которые тесно связаны, если не являются частью проблемы сворачивания белка.

Первоначально Folding@home фокусировался на понимании того, как белки складываются в свои доминирующие структуры. С тех пор проект расширился, чтобы охватить множество связанных проблем, поскольку все эти явления обусловлены одними и теми же основными физическими принципами.

Общая идея Folding@home заключается в том, чтобы использовать возможности компьютеров со всего мира для моделирования динамики белков. Каждая симуляция похожа на исследователя. Отправляя тысячи исследователей в разные стороны, мы можем решать проблемы, которые невозможно решить на одном компьютере.

Биомедицинские применения Folding@home довольно широки и включают болезнь Альцгеймера, рак и инфекционные заболевания. Например, в настоящее время мы уделяем много внимания пониманию вируса SARS-CoV-2, ответственного за пандемию COVID-19. Мы также активно участвуем в разработке новых антивирусных препаратов через COVID Moonshot.

Хотя AlphaFold не решила проблему сворачивания белков, она должна быть перспективной технологией. Например, мы могли бы использовать его для предсказания доминирующих структур белков, структуры которых не были определены экспериментально. Затем мы могли бы начать моделирование в Folding@home с этих структур, чтобы помочь понять, как работают белки, следуя тем же процедурам, которые мы сейчас используем для изучения белков, структуры которых были определены экспериментально.

Результатом всего этого является то, что нам (сообществу специалистов по белкам в целом и Folding@home в частности) предстоит еще много работы! Вы можете помочь, загрузив/установив Folding@home.

facebook | linkedin | twitter | Link | pinterest

[vaultman]

Механизм активации белка Nsp16 вируса SARS-CoV-2 и защитный карман с антивирусным потенциалом пан-коронавируса

16 декабря 2020
Грег Боуман

Как мы все знаем, коронавирусы представляют собой серьезную угрозу для здоровья человека. За последние два десятилетия эти вирусы вызвали три эпидемии: SARS в 2004 году, MERS в 2012 году, а теперь COVID-19 вызвал глобальную пандемию. Необходимо ответить на до боли очевидные вопросы:
   1)   Как предотвратить заболевания, вызванные коронавирусом?
   2)   Как лечить людей, которые болеют этими заболеваниями?
К счастью, недавно утвержденные вакцины - отличный шаг к ответу на вопрос под номером 1. Однако второй вопрос остается открытым.

Как и все вирусы, коронавирусы используют молекулярные машины, называемые белками, для выполнения цикла заражения клеток-хозяев (человека) и их репликации. Если Вы можете отключить функцию этих белков, вирусы не смогут продолжить этот цикл! Таким образом, выяснение того, как действуют эти белки, и разработка способов «выключения» этих белков является основной задачей при разработке лекарств, предназначенных для лечения инфицированных людей.

В нашей последней работе мы используем компьютерное моделирование, чтобы понять движущиеся части основного белка SARS-CoV-2. Хотя обычно мы можем выяснить общую форму (то есть трехмерную структуру) белка с помощью различных экспериментов (включая рентгеновское облучение белка), даже самые мощные микроскопы в мире не могут показать нам, как эти белки движутся! Компьютерное моделирование показывает нам, как на самом деле движется белок, что может информировать нас о том, как они функционируют, и показывать новые способы их отключения.

Белок коронавируса, который мы изучаем в этой работе, называется Nsp16. Это помогает вирусу уклоняться от нашего иммунного ответа, поэтому, если мы сможем отключить Nsp16, наша иммунная система будет легче распознавать вирус и выводить его из строя. Ранее люди пытались нейтрализовать Nsp16, вклинивая лекарство в его «активный участок» (то есть в область, где он выполняет реакцию, чтобы скрыть вирусную РНК от иммунной системы человека). В случае Nsp16 активный участок состоит из двух карманов, один из которых связывает РНК, а другой - другую молекулу, называемую SAM. Однако существует аналогичный человеческий белок (CMTr1), который имеет похожий вид активного участка, поэтому нацеливание на белок коронавируса без отключения человеческого белка является сложной задачей.

Белок Nsp16 вируса SARS-CoV-2 играет важную роль в способности вируса уклоняться от иммунного ответа. Для выполнения этой функции ему необходимо связать белок Nsp10 и две другие молекулы, РНК и SAM (зеленая и пурпурная соответственно).

Одно важное отличие, отличающее человеческих родственников Nsp16 от белка коронавируса Nsp16, заключается в том, что белок коронавируса должен быть присоединен к другому вирусному белку, Nsp10, для выполнения своей функции.

В этой работе мы сначала показываем, как связывание Nsp10 с Nsp16 активирует Nsp16, а затем, сравнивая движения Nsp16 и его человеческого гомолога (CMTr1), мы идентифицируем способ отключения Nsp16 без отключения человеческого белка.

Во-первых, мы показали, как связывание Nsp10 с Nsp16 активирует Nsp16, чтобы он мог функционировать. В частности, когда Nsp10 присоединяется к Nsp16, трехмерная структура Nsp16 изменяется, так что его активный участок становится более открытым (показано в видео ниже). С более открытым активным участком Nsp16 способен связываться с РНК и SAM, которые необходимы для активации реакции, маскирующей РНК!

Моделирование Folding@home показало, как белок Nsp10 вируса связывается и активирует Nsp16. В отсутствие Nsp10 карманы Nsp16, которые связывают РНК и другую молекулу, называемую SAM (карманы желтого и голубого цвета соответственно), закрываются сами по себе. Связывание Nsp10 открывает эти карманы, позволяя Nsp16 связывать РНК и SAM и, в конечном итоге, выполнять свою функцию. Для справки, РНК показана зеленым цветом, а SAM - пурпурным.

Затем мы находим способ нацеливаться на белок коронавируса Nsp16, не нацеливаясь на его важного человеческого родственника, белок CMTr1. В частности, мы обнаружили, что некоторые движения Nsp16 приводят к образованию «загадочного» кармана в области белка рядом с активным участком, но CMTr1 человека не образует этот карман! Важно отметить, что когда этот карман открыт, активный участок закрыт, а это означает, что Nsp16, вероятно, не может связываться с необходимыми молекулами, которые ему нужны, чтобы замаскировать свой геном! Следовательно, если кто-то сможет разработать небольшую молекулу, чтобы её можно было воткнуть и открыть этот карман, это, скорее всего, выведет из строя белок. И мы обнаружили, что белки Nsp16 других коронавирусов также имеют этот карман, поэтому нацеливание на этот карман может нокаутировать другие коронавирусы (например, SARS, MERS и т. д.). К счастью, это, скорее всего, не повлияет на CMTr1 человека, поскольку он не образует этот карман.

Моделирование Folding@home выявило загадочный карман (красный), который отсутствует в существующих кристаллических структурах белка. Открытие загадочного кармана закрывает карман для привязки SAM. Поскольку наличие открытого SAM-связывающего кармана важно для правильного функционирования Nsp16, лекарство, которое нацелено на скрытый карман и закрывает SAM-связывающий карман, может выключить Nsp16. Мы также обнаружили, что белки Nsp16 из вирусов SARS-CoV-1 и MERS имеют один и тот же скрытый карман, в то время как этот карман отсутствует в человеческих белках, выполняющих аналогичную функцию. Следовательно, лекарство, нацеленное на этот загадочный карман, может быть полезно против многих/всех коронавирусов с минимальными побочными эффектами. Для справки, РНК показана зеленым цветом, а SAM - пурпурным.